Действие игры разворачивается во время гражданской войны в США. Главные герои игры – два брата Томас и Рей Макколлы. В сюжете самую активную роль играет еще и третий брат Вильям, но он появляется только в роликах и читает мораль. Завязка в том, что опустошительная война уничтожила не только родную ферму семьи Макколлов, но и навсегда изменила их жизнь. Из мирных фермеров они превратились в бандитов, которые мотаются по всей Америке и Мексике, наводя ужас на местное население. Но самые горькие события только впереди, а злая судьба в итоге навсегда разведет некогда дружных братьев по разную сторону баррикад.

В Call of Juarez: Bound in Blood игрока ждут захватывающие приключения, сделанные в лучших традициях вестернов. Беспощадная стрельба из револьверов и винчестеров, скачки на лошадях, возможность покупать новое оружие и отличная графика. Никогда еще интерактивный вестерн не был таким захватывающим. Кроме того, разработчики сделали превосходный мультиплеер с несколькими уникальными режимами игры.